Entre sus más de 20.000 genes diferentes, uno proporciona instrucciones para una proteína llamada PCSK9, que ayuda a regular los niveles de colesterol LDL “malo” en el torrente sanguíneo.
Aproximadamente una de cada 250 personas tiene una variante de este gen que hace que el colesterol LDL se dispare, a veces hasta más del triple del límite óptimo de 100 mg/dL.
Este trastorno genético, denominado hipercolesterolemia familiar, es la principal causa de infartos prematuros en Estados Unidos.
Pero otras personas tienen variantes diferentes del gen PCSK9 que tienen exactamente el efecto contrario. Su colesterol LDL es extraordinariamente bajo y su riesgo de infarto también es muy inferior a la media.
Este descubrimiento, realizado por investigadores del Estudio del Corazón de Dallas en 2005, impulsó a los científicos del sector a desarrollar fármacos denominados inhibidores de la PCSK9.
“Desde el punto de vista del desarrollo de fármacos, fue muy emocionante, porque sólo 10 años después había dos medicamentos aprobados por la FDA que podían reducir drásticamente las LDL“, dice el Dr. Pradeep Natarajan, director de cardiología preventiva del Hospital General de Massachusetts, afiliado a Harvard.
Los fármacos, alirocumab (Praluent) y evolocumab (Repatha), pueden reducir los niveles de LDL en un 50%.
Tomar uno de estos fármacos junto con una estatina para reducir el colesterol puede disminuir aún más el riesgo de sufrir un infarto de miocardio y otros problemas relacionados en aproximadamente un 15% en comparación con la toma de una estatina sola.
¿Cómo afecta la PCSK9 al nivel de colesterol?
La proteína PCSK9 actúa como una etiqueta que indica a los receptores de LDL que se descompongan en las células hepáticas, lo que significa que hay menos receptores para eliminar las LDL del torrente sanguíneo.
Como resultado, los niveles de LDL aumentan. Un nivel elevado de LDL acelera la acumulación de placa grasa en las arterias del corazón, lo que aumenta el riesgo de infarto.
Pero las terapias que bloquean o impiden la creación de PCSK9 tienen el efecto contrario. Más receptores de LDL permanecen activos en el hígado para eliminar LDL. Los niveles de LDL en sangre caen en picado, lo que reduce el riesgo de infarto.
De la inhibición a la supresión
Mientras que tomar una estatina significa ingerir una pastilla cada día, los inhibidores de la PCSK9 se administran mediante autoinyección una o dos veces al mes.
Pero inclisiran (Leqvio), un fármaco igualmente eficaz aprobado el año pasado, requiere una inyección sólo una vez cada seis meses. En lugar de bloquear la PCSK9 una vez fabricada, inclisiran impide que se fabrique la proteína, mediante una técnica denominada ARN de interferencia.
En la actualidad, se está probando en personas con hipercolesterolemia familiar que ya han sufrido un infarto una terapia de vanguardia que utiliza la edición de genes para interrumpir permanentemente la producción de PCSK9.
El Dr. Sek Kathiresan, ex profesor de la Facultad de Medicina de Harvard, es el director general de Verve Therapeutics, la empresa que dirige el ensayo.
Para crear la terapia, los científicos recurrieron a una modificación de la potente herramienta de edición de genes llamada CRISPR, que el Dr. Kathiresan describe como “un lápiz y una goma de borrar moleculares” que cambia una sola letra en las instrucciones para fabricar PCSK9.
La infusión única contiene diminutas partículas lipídicas que contienen las herramientas de edición, que viajan por la sangre hasta el hígado. Una vez allí, las partículas liberan su contenido y el editor se pone a trabajar en las células hepáticas.
Los estudios en monos muestran que una sola infusión reduce los niveles sanguíneos de PCSK9 en un 89%, con un descenso correspondiente de las LDL del 61%. Los primeros datos del primer ensayo en humanos deberían estar disponibles a finales de este año.
¿Posibilidades futuras?
Si el tratamiento resulta seguro y eficaz, también podría aplicarse a personas que no padezcan hipercolesterolemia familiar, sino un colesterol alto “común y corriente”, explica el Dr. Natarajan.
“Las personas con variantes inactivadoras de la PCSK9 en ambas copias del gen que dan lugar a valores de LDL tan bajos como 15 mg/dl están vivas y se encuentran bien, lo que sugiere que esos niveles son seguros”, afirma.
Y hasta ahora, las pruebas sugieren que la edición del gen PCSK9 es muy específica y sin efectos “fuera del objetivo” identificados en otros lugares del genoma.
A pesar de los numerosos tratamientos disponibles para reducir las LDL, muchas personas no toman estos fármacos de forma sistemática a largo plazo por diversas razones, como el seguro y problemas de acceso.
Esto hace especialmente atractiva la opción de la edición génica “de una sola vez”, sobre todo porque el LDL alto es muy frecuente y contribuye de forma importante a las enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en este país, afirma el Dr. Natarajan.
A medida que avanza el ensayo Verve, investigadores de Harvard y de otros centros desarrollan terapias de edición génica para otras cardiopatías hereditarias, como la amiloidosis cardíaca y la miocardiopatía hipertrófica, que en la actualidad sólo tienen opciones de tratamiento limitadas.
